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談血管內皮祖細胞與血管新生的研究進展

時間:2011-04-13 00:58來源:網絡 作者:網絡 點擊:
摘要: 血管內皮祖細胞(endothelial progenitor cells,EPCs)是一類能分化為成熟血管內皮細胞的前體細胞,不僅參與人胚胎血管生成,同時也參與出生后血管新生和內皮損傷后的修復過程。大量的研究顯示,動員和移植的EPCs可提高缺血組織的血管新生能力,促進損

摘要:  血管內皮祖細胞(endothelial progenitor cells,EPCs)是一類能分化為成熟血管內皮細胞的前體細胞,不僅參與人胚胎血管生成,同時也參與出生后血管新生和內皮損傷后的修復過程。大量的研究顯示,動員和移植的EPCs可提高缺血組織的血管新生能力,促進損傷血管的修復和再內皮化,這為治療以壞死性血管炎為主要病理改變的一類疾病帶來了新的希望。因此EPCs已成為目前的研究熱點之一,本文就血管內皮祖細胞與血管新生的關系及其在治療性血管新生中應用的研究進展作一綜述。

 

關鍵詞:  血管內皮祖細胞;血管新生


  1內皮祖細胞的來源
  內皮祖細胞(EPCs)是近年來研究較多的一類細胞。1997年Asahara等[1]首次從成人外周血單個核細胞中分離得至CD34+細胞,因其在體外可向內皮表型細胞分化,表達內皮細胞標志物并且參與血管形成,故將此命名為EPCs。EPCs也叫成血管細胞,是一種多能干細胞,能循環、增殖并分化為成熟血管內皮細胞的前體細胞,缺乏成熟內皮細胞的特征性表型,不能形成管腔樣結構。EPCs起源于胚外中胚層卵黃囊血島,由位于血島外層的造血/成血管細胞(又稱原血干細胞,是造血干細胞和內皮祖細胞的共同起源)分化發育而來。目前,許多研究證明,EPCs在成人外周血,人臍帶靜脈血和骨髓中均有分布,且人外周血、臍帶血的EPCs均來自于骨髓。EPCS的來源還有多潛能成體祖細胞(multipotent adult progenitor cells,MAPCs)、骨骼肌[2]。Lin等[3]發現骨髓來源的EPCs增殖能力明顯高于成熟循環內皮細胞,兩者體外擴增能力之比為50:1。在骨髓內EPCs與造血干細胞和骨髓基質細胞之間存在著密切聯系,造血干細胞和骨髓基質細胞可影響EPCs的發育、增殖、動員和遷移。Murahara等[4]用免疫磁珠分離法從臍血中成功地分離出EPCs,這些細胞經培養可以攝取as-LDL,釋放NO,表達VE-cadherin、CD31和vWF。在體外擴增后回輸到裸鼠肢體缺血模型,發現EPCs參與了缺血局部新生毛細血管的形成,因此臍血可成為EPCs研究的細胞來源。Gehling等[5]從G-CSF動員的外周血中分離到CDl33+細胞,在VEGF和干細胞生長因子的誘導下形成了內皮細胞。
  Zengin等[6]研究發現在成人幾乎各個臟器的大中血管的平滑肌和外膜之間存在一個“血管發生區域”,該區域中也存在著CD34+ 、VEGFR-2+的EPC,并且有少部分細胞為CD45+。該區域可能是出生后血管發生的源泉,且與腫瘤的血管生成有關。
  2EPCs的表面標記
  由于EPCs與造血細胞(hematopoietic stem cells,HSCs)有著共同的起源,所以它們具有許多共同的表面標記,如CD34、CD133、VEGFR-2、Eph等;EPCs進一步分化為成熟內皮細胞,兩者都表達內皮細胞特異性的表面標志,包括VEGFR-2、Tie-1、Tie-2和VE-cadherin[7]。 這些相同的表面標記使EPCs的分選變得非常困難,其中有3個最重要的表面標志:CD34、CD133、VEGFR-2。一般將CD34 +/CD133 +/KDR(VEGFR-2 + 或Flk-l + )的細胞定義為EPCs。有研究表明,同時表達CD133、VEGFR-2和CD34的細胞具有遷移并分化為成熟內皮細胞的能力,能夠促進出生后的血管形成。
  CD34是一種白細胞分化抗原,它選擇性地表達在造血前體細胞、血管內皮細胞、間質前體細胞和各種問質腫瘤細胞中,是骨髓、外周血和臍血中HSCs的主要標志,可同時識別出包括HSCs、EPCs和成熟內皮細胞的混合細胞群。從外周血中分離出的CD34細胞在體外能夠向內皮細胞分化,在體內能夠促進新生血管形成,因此,這些細胞可能大多數為EPCs。但是,近來研究發現,CD34-細胞群體中也含有EPCs [8],這使得用CD34來富集EPCs的方法受到挑戰。
  CD133(又稱AC133)是存在于人細胞表面的糖蛋白,相對分子質量為120 000的糖基化多肽,含有5個跨膜結構域,包括膜外的N端及胞漿內C殘端,選擇性地在人類胎肝、骨髓和血液來源的CD34+造血干/祖細胞上表達,在向成熟的內皮細胞分化過程中其數量迅速減少,在成熟血管內皮細胞上未見CD133的表達。因此,它可作為用于區別成熟內皮細胞和EPCs的分子標記,是目前分離EPCs最常用的表面標志
  血管內皮生長因子受體-2(vascular endothelial growth factor receptor-2,VEGFR-2)即鼠的胎肝激酶1(fetal liver kinase,Flk-1)和人的含有激酸插入區域的受體是在胚胎干細胞向內皮細胞分化過程中最早表達的內皮標志[9] ,也可以作為EPCs高富集的分子標記。循環中的EPCs表達干/前體標記物,如CD34或VEGFR-2,但無CDl33,同時開始表達內皮系的特殊標記物,如VE粘鈣蛋白或E-選擇蛋白。VEGFR-2和VE粘鈣蛋白被認為是EPCs區別于HSCs的標志[10]。
  通過對EPCs表面標記物的識別,我們可以對EPCs進行分離、培養。目前最經典的EPCs體外培養方法是從骨髓或外周血中分離出單個核細胞,或直接分離出表達CD34、CDl33和VEGFR-2的單個核細胞,接種在纖維連接蛋白包被的平皿表面,加入VEGFR-2等促內皮生長因子和胎牛血清培養基,培養4~7天后就能形成內皮細胞集落(endothelial cell colony-forming unit,CFU-EC),其形態特點是以許多小圓形細胞分布為中心,周圍放射狀分布著大量的紡錘形狀的內皮細胞,對這些細胞分析可發現它們能表達CD31、KDR、CDl44、VE-cadherin、vWF等血管內皮細胞所特有的細胞表面標記。
  3EPCs的影響因素
  正常情況下,骨髓中EPCs處于休眠狀態,在很多刺激因素作用下動員到體循環,導致外周循環血中EPCs的數量增加,并遷移到特定的位點分化增生,形成內皮細胞并促進血管發生。目前已證實對EPCs有動員作用的因素包括生長因子:VEGF、堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)、胎盤生長因子(placenta growth factor,P1-GF)、促紅細胞生成素(erythropoietin,EPO)等;致炎細胞因子:粒-巨噬細胞集落刺激因子(macrophage colony stimulating factor,GM-CSF)、白細胞介素-1(interleukin-1,IL-1)、基質細胞衍生因子(stroma cell derivation factor-1,SDF-1);藥物和激素:他汀類藥物、血管緊張素轉化酶抑制劑、雌激素等;機體某些生理或病理狀態:組織缺血 、不

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